Proclara Biosciences 正在开发通用淀粉样蛋白相互作用基序 (GAIM)，这是一种广泛的工具，该公司希望能够破坏现有的淀粉样蛋白聚集体并阻止它们的传播。 GAIM 已开发多年，部分归功于 Michael J Fox 基金会的支持。
淀粉样蛋白导致多种致残和致命的年龄相关疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、抗体轻链 (AL) 淀粉样变性和甲状腺素运载蛋白 (TTR) 淀粉样变性。 它们的聚集代表了蛋白质稳态的失败，即身体以健康的方式处理、创造和回收蛋白质的能力。
淀粉样蛋白的种类很多，包括淀粉样蛋白-β（Aβ）、tau 和 a-突触核蛋白聚集体，它们在大脑中积累导致阿尔茨海默氏症和帕金森病，以及抗体轻链和甲状腺素运载蛋白聚集体，它们在外周器官中积累， 导致系统性淀粉样变性的发展。
Proclara 选择了一种新方法：它专注于淀粉样蛋白折叠，这是所有这些聚合体共有的一个共同点。 这种折叠存在于所有有问题的淀粉样蛋白中，因此它代表了基于 GAIM 的治疗的独特目标。
Proclara 希望使用 GAIM 直接影响所有淀粉样蛋白共有的特征折叠，以破坏这些有害的聚集体并防止更多的形成。 它的方法有可能治疗所有类型的淀粉样蛋白，如果成功，可能证明是解决迄今为止仍无法治愈的疾病的方法。 NPT088 是他们的第一个候选疗法，他们正在跟进一个更精致的版本，称为 NPT189。
2018年7月，启动了NPT088治疗阿尔茨海默病的1b期临床试验。 这项随机、双盲、安慰剂对照研究的主要目的是评估多剂量 NPT088 在轻度至中度阿尔茨海默病患者中的安全性和耐受性。 该研究评估了多剂量 NPT088 的药代动力学和探索性药效学特征，通过淀粉样蛋白 β 和 tau PET 成像测量。
2019年8月15日，1B期研究结束。 虽然这不是一项功效试验，但该药物似乎并不有效。
该研究没有证明 NPT088 对减少 β-淀粉样蛋白斑块或 tau 聚合负荷的影响。 关于 β-淀粉样蛋白，未能将动物发现转化为人类可能是由于几个因素。 一种可能性是存在小影响但由于样本量或其他未知问题而未被检测到。 也可能是 NPT088 在人体中结合 β-淀粉样蛋白斑块的能力与在动物模型中的不同，导致 NPT088 无效，或者药物暴露不理想。
我们等待 Proclara 对导致这种缺乏效力的原因的见解，并期待该公司提供有关 GAIM 未来的更多信息，但自 2019 年以来一直没有消息。
参考
[1] Asp, E et al, Selection of General Amyloid Interaction Motif (GAIM)-Ig-fusions With Increased Targeting Activity for Misfolded Beta-Amyloid and Tau (2017).
[2] Chung, C. et al, General Amyloid Interaction Motif (GAIM) Reduces Misfolded Alpha-Synuclein Inclusions Formation in Cell-to-Cell Transmission Model (2017).
[3] Krishnan, R et al., Mutagenesis of the General Amyloid Interaction Motif (GAIM) Reveals a Structure-Activity Relationship for Misfolded Beta-amyloid and Tau Aggregates (2017).
[4] Levenson, J et al., NPT088 reduces both amyloid-β and tau pathologies in transgenic mice, Alzheimers Dement (2016).
[5] Krishnan, R et al., A bacteriophage capsid protein provides a general amyloid interaction motif (GAIM) that binds and remodels misfolded protein assemblies, J Mol Biol (2014).
